Kapitein Jack Sparrow kruist wegen met een mysterieuze vrouw, die hij ooit eerder heeft ontmoet. Hij valt als een blok voor haar, maar al snel blijkt dat haar bedoelingen niet zuiver zijn. Ze dwingt Jack aan boord te gaan van het schip van piraat Blackbeard om de geheimzinnige Fontein van de Eeuwige Jeugd te vinden. Een onverwacht avontuur begint, waarvan Jack er niet over uit is welke hoofdrolspeler hij daarin meer moet vrezen: Blackbeard of de mysterieuze vrouw van het verleden.