De mensheid staat op het punt de strijd te verliezen, nu Alice verraden is door Wesker in Washington D.C. Als enige overlevende van wat de laatste strijd tussen mens en de ondoden had moeten zijn, moet ze terugkeren naar de plek waar alles begonnen is: Raccoon City. Daar verzamelt de Umbrella Corporation haar krachten voor een laatste aanval op de overgebleven overlevenden van de apocalyps. In een race tegen de klok moet Alice samenwerken met oude vrienden en vindt ze een onwaarschijnlijke bondgenoot.

Tussen het terugkrijgen van haar bovenmenselijke krachten en de aanstaande aanval van Umbrella, moet Alice een moeilijk gevecht ondernemen om de mensheid te redden.